Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol

Transkript

1 .William Hoggarth, Gin Line,1751 Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol Jahrestagung der Drogenbeauftragten Alkohol-für Frauen (k)ein Problem? Berlin Vortrag am 05.Oktober 2010 H. L. Spohr

2 1. Cocain Heroin Cannabis 2. Nikotin 3. Alkohol Teratogene Drogen

3 Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol Bis 1973 kannten wir keine Risiken!! Im Gegenteil wurden einmütig nur die Alkoholiker-Väter für etwaige kindliche Schäden verantwortlich gemacht. Alkohol in der Schwangerschaft wurde sogar gelegentlich noch als wehenstillendes Mittel verwandt. Die Kinderärzte D. Smith und K. Jones beschrieben dann erstmalig 1973 das FAS im Lancet.

4 Fetal Alcohol Syndrome (FAS) Sie beschrieben (1973) ein bisher unbekanntes Syndrom anhand von 11 auffällig dysmorphen Kindern in ihrer Klinik. Danach wurde das Fetale Alkoholsyndrom (FAS) rasch ein weltweit diagnostiziertes Syndrom bei Kindern, deren Mütter chronisch Alkohol in der Schwangerschaft getrunken haben. Heute ist es eines der häufigsten Ursachen für eine angeborene psychomentalen Entwicklungsstörung.

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6 Fetales Alkoholsyndrom (FAS) Pränatale und postnatale Wachstumsstörung ZNS-Dysfunkrion (Neurologie, Entwicklung, Intelligenz) Charakteristische kraniofaziale Dysmorphie: a. Mikrocephalie b. Schmale Augenlider c. Schmales Oberlippenrot / d. flache Maxilla-Region / e. wenig moduliertes Philtrum Sokol & Clarren, Alcoholism,1989

7 Titelphoto National Geographic

8 Die diagnostische Schwierigkeit Bis auf das klassische full blown -FAS-Gesicht GEO,1981 ist keine andere physische Anomalie oder kognitive Störung, die bei Kindern mit Alkoholexpositionen beobachtet wird, notwendigerweise spezifisch (d.h. allein verursacht) durch die intrauterine Alkoholexposition Mikrozephalus, ADHS, mentale Retardierung und Wachstumsstörungen treten oft bei Patienten mit Alkoholexposition in der SS auf, finden sich aber auch häufig bei Kindern ohne Alkoholexposition!

9 Warum ist die Diagnose FAS schwer zu stellen Ko-Morbiditäten ( ADHS, Wachstumsstörungen, organische Fehlbildungen, kognitive Störungen, kindlicher Mißbrauch etc.) können die ätiologische Diagnose maskieren. ARND, partielles FAS oder FAS adult sind Insider-Diagnosen. Sie werden in der medizinischen Öffentlichkeit weitgehend nicht benutzt oder sind unbekannt. Alkohol (in der Schwangerschaft) ist weiterhin ein Tabu-Thema!!

10 Warum ist die Diagnose FAS schwer zu stellen FASD hat eine Inzidenz von 1-3(5) / 1000* Geburten in der normalen Bevölkerung; in einigen Hochrisiko- Populationen von Ngb./1000**. Nur wenige typische Syndrome werden von den Ärzten bei der Geburt oder kurz danach diagnostiziert! Es gibt kein pathognomonisches diagnostisches Symptom für das FASD Es wird heute einen Anstieg von polydrug-addicted Frauen während der Schwangerschaft beobachtet. *) Stratton etal 1996, **) Astley et al 2002

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12 5 Monate alter Säugling mit FAS

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15 FAS, 8 Monate

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17 FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders Grad der intrauterinen Empfindlichkeit FAS pfas ARND

18 Tierexperimentelle Befunde zum FAS Sulik KK et al. Fetal alcohol syndrome: Embryogenesis in a mouse model. Science 214, (1981)

19 Lobe Analysis The frontal lobes, making logical decisions p =.0003 Controls FAS Volume p =.018 p =.0002 p = Frontal Temporal Parietal Occipital Lobe * Slides Courtesy of Professor E Riley University of San Diego

20 Die Diagnosestellung Die 4-Säulen-Diagnostik Diagnosing the full spectrum of Fetal alcohol exposed individuals: Introducing the 4-Digit Diagnostic Code. Astley SJ and Clarren SK Alcohol & Alcoholism, 2003

21 Fetales Alcohol Spectrum Disease (FASD) Diagnostic Guide for FASD: The 4-Digit Diagnostic Code Wachstumsstörung (keine 1, mild 2, moderat 3, signifikant 4) Faziale Dysmorphie ( keine 1, mild 2, moderat 3, schwer 4) ZNS Schädigung ( keine1, möglich 2, wahrscheinlich 3, definitiv 4) Pränataler Alkohol ( nein 1, unbekannt 2, some risk 3, high risk 4) Astley S, Clarren S (University of Washington, FAS Diagnostic & Prevention Network, 3.ed.)

22 Kranio-Faziale Dysmorphie (Lidspaltenweite,verstrichenes Philtrum,dünne Oberlippe)

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24 Fetales Alkohol Syndrom 10 Monate 3 Jahre 10 Jahre

25 Schweres FAS 3 Jahre, 5 Jahre, 16 Jahre

26 Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994 Euromac-Studie n = ca Geburten ** Prospektive Dystrophie-Studie n = 47 / 1009 Geburten *** Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre n = 60 Patienten* Follow-up Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten**** *Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics 2007

27 European maternal alcohol consumption Study EUROMAC-Studie - 6 Länder (DK, NL, E, P, GB, I, D) mit je einem Zentrum - Prospektive Erhebung der Alkoholanamnese in der SS bei - ca Frauen (in g / Alkohol pro Woche) Uabhängige Variablen: kindliches Geschlecht, mütterliches Alter, Ausbildung, Parität, Zigarettenkonsum, die einzelne Zentren Kindliche Parameter: Gestationsalter, Geburtsgewicht, Kopfumfang, Länge, Apgar, Bailey-Scales mit 18 Monaten

28 EUROMAC-Studie ERGEBNIS: Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche* findet sich ein: Adverse effect on growth in infants, d.h. die Kinder sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe * Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der Bailey-Scales kein Unterschied zur Kontroll-Population * i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag

29 Alkohol und intrauterine Dystrophie Ziel: Überprüfung der intrauterinen Dystrophie als mögliches Leitsymptom für die intrauterine Alkoholexposition Untersuchung: Prospektive Studie ( ): Ergebnis: 88 dystrophe Neugeborene / 1819 konsekutiven Schwangerschaften eines Jahres in einer Berliner städtischen Frauenklinik

30 Alkohol und intrauterine Dystrophie U. Schoeneck et.al, Monatsschr Kinderheilkd,1992 Ergebnis der prospektive Dystrophie-Studie: 47 / 1009 Geburten eines Jahrgangs einer Berliner Geburtsklinik wiesen während der SS oder bei Geburt eine IUGR auf. 1 Neugeborenes wird als FAS mit einem voll ausgeprägten Syndrom bei Geburt diagnostiziert 5 / 47 Kinder mit IUGR erwiesen sich 8-1o Monate nach der Geburt als ein pfas.

31 Verlaufstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition DFG-Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin,1994 Euromac-Studie n = ca Geburten ** Prospektive Dystrophie-Studie n = 47 / 1009 Geburten *** Berliner Langzeitstudie über 10 Jahre n = 60 Patienten* Follow-up Studie ins Erwachsenenalter n =37 Patienten**** *Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics 2007

32 Follow Up des Intelligenz- Quotienten (n=60) Untersuchung nach 10 Jahren (n= 60) Erstuntersuchung Q <20 IQ n= IQ n= IQ n= IQ n= IQ n= IQ <20 n=1 IQ< 70 = 22 / 60 (initial); IQ< 70 = 26 / 60 (nach 10 Jahren);

33 Prenatal Alcohol Exposure and Persistent Developmental Consequences Persistierende Psychopathologie» Sprachstörungen» Automatismen/Stereotypien» Ängste» Hyperkinetische Störungen!» Störungen der Exekutiv-Funktionen

34 Störungen der Exekutiv-Funktionen bei FASD 4 Hauptkomponenten für exekutive Funktionen 1. Willentliches Handeln 2. Planen 3. Zielgerichtetes Handeln 4. Effektive Handlungsausführung Lezak, 1995

35 Aufgrund der Exekutiven Dysfunktion sind die betroffenen Kinder auch bei möglichen normalem IQ oft nicht in der Lage, ihre Aufmerksamkeit auf relevante Informationen zu richten und die irrelevanten, nicht wichtigen Informationen zu unterdrücken, also im alltäglichen Leben Wichtiges von Unwichtigem zu unterscheiden. Sie haben Probleme mit der Ablauforganisation des Alltags, können Erfahrungen nicht kodieren bzw. speichern und machen wegen des fehlenden Speichers eines Arbeitsgedächtnisses immer wieder das Gleiche falsch und können nicht aus ihren Fehlern lernen.

36 FAS Follow-up Studie ins Erwachsenenalter (Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Young Adulthood) Spohr HL, Willms J, Steinhausen HC J Pediatr 2007; 150:

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40 8 Monate 3 Jahre 9 Jahre 19 Jahre FAS

41 Erwachsene FAS/FAE-Patienten

42 Junge Erwachsene mit FAS/FAE

43 A.C.H., FAE, 28 Jahre C.C. FAS, 28 Jahre

44 Berliner FAS Langzeit Studie ( ) Erwachsene FAS/FAE-Patienten

45 Berliner FAS Langzeit Studie ( ) Erwachsene FAS/FAE-Patienten

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47 Berliner FAS Langzeit-Studie ( ) 25 Jahre Follow-up bis ins Erwachsenenalter Diagnosestellung in der frühen Kindheit prospektiv begleitende Erhebung pädiatrischer, neurologischer, psychiatrischer, psychologischer und soziologischer Daten 37 Patienten : FAS 22; FAE 15; (m = 22, f = 15) Durchschnittsalter: 21,4 Jahre (18,1-31,3)

48 Berliner FAS Langzeit Studie ( ) Intelligenz ( FAS / FAE) All (N= 37) FAS (N=22) FAE (N=15) N % N % N % Q > IQ IQ < Chi 2 = 2.01; df=2; p=n.s.

49 Kopfumfang 20 Jahres-Verlauf (N=37) % of patients below 3rd percentile 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 3-6 years years years 0% first assessment follow-up Last follow-up males females whole sample

50 YABCL (Youth Adult Behavior Check List) Profil bei FAS und Kontrollkollektiv 1.0 YABCL Profile in FAS and Controls z-scores anxious somatic attention*** aggressive*** w ithdraw n thought*** intrusive*** delinquent* FAS Controls

51 1.0 YABCL Profile in FAS / FAE z-scores anxious withdrawn somatic attention aggressive thought intrusive delinquent FAE FAS

52 Fetale Alkoholeffekte (Partielles FAS) 3 Jahre 10 Jahre 31 Jahre

53 Fetales Alkohol Syndrom 8 Monate 3 Jahre 15 Jahre 26 Jahre

54 Berliner FAS Langzeit Studie ( ) Ergebnisse: Lebensperspektive als FAS-Adult Living place Independent living; (11/37) 29.5 % Dependent living; (26/37) 70.5 % Employment Employed or earning money (5/36) 13.8 % Unemployed (31/36) 86.2 %

55 Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle,Washington Secondary disabilities Ann P. Streissguth et al, 1997 (Final report) Dependent living 80% needed some sort of assisted living (group home,living with familiy or friends ) a.) FAS=FAE, m=f (80-83%) b.) f FAE (70%) < mfae (100%)! Problems with employment, unemployment 80% needed ongoing job training, could not keep a job or were unemployed

56 Gibt es eine Therapie? Warum dann eine Diagnose? Es gibt keine kausale Therapie Aber frühe Diagnose = Frühförderung Die Diagnose ist ein Teil der Therapie (die Pflege-Eltern sind endlich angekommen ) Teratogene Schädigung = 53 Absatz 2 SGB XII Neuropsychologische Insel -Diagnostik; Psychotherapie durch Therapeuten, die mit dem Syndrom vertraut sind. Keine Hormonbehandlung bei Minderwuchs AD(H)S bei etwa 30-40% der Patienten Langfristige Planungskonzepte (FASD-Adult), Wohngruppen etc Netzwek, Betroffenen-Gruppen Stärkung der Pflegeeltern (häufiges burn-out Problem )

57 NO!

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60 Teenager Schwangerschaftsraten Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften * * Tripp, BMJ 2005;330: (12 March),

61 Maternal Alcohol Consumption alters the Epigenotype and the Phenotype of Offspring in a Mouse Model (N.Kaminen-Ahola et al., PLoS Genetics, 6, 2010) Epigenetik ist eines der zentralen Themen der Genetik in den letzten 10 Jahren. Der Begriff Epigenetik umschreibt Mechanismen und Konsequenzen vererbbarer Chromosomen-Modifikationen, die nicht auf Veränderungen der DNA-Sequenz beruhen. Die wesentlichen epigenetischen Veränderungen sind nachträgliche Modifikationen bestimmter DNA-Basen (DNA-Methylierung), die Veränderungen des Chromatins (Histon-Modifikationen) und RNA vermittelte Mechanismen. Die wichtigste epigenetische Veränderung ist die Methylierung von Cytidin-Basen der DNA Epigenetic changes could be used as markers for the preclinical diagnosis ans treatment of fetal alcohol spectrum disorders N.Kaminen-Ahola

62 Epigenetik. Die mythelisierten DNA-Abschnitte ziehen sich zusammen und die betroffenen Gene können nicht mehr gelesen werden, sie sind abgeschaltet. Diese abgeschalteten DNA-Abschnitte können vererbt werden.

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64 Eintrag in die Gesamt Code-Dokumentation

65 2.5 years 24 years T.D. lives independantly. She is working in a home for seniors as a domestic servant.

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67 Secundary Disability -Study Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle,Washington Ann P. Streissguth et al, 1997 (Final report) Age 3-51years (median 14.2 years) FAS = 178 ; FAE = 26o ; 90 patients > 21 years ; (median 25,6 years) 60% white, 25% Indian, 14% Black and Hispanics

68 H.D. 25 Jahre (Adult FAS) Ausbildung als Koch, z.z. arbeitslos

69 Prenatal Alcohol Exposure and Persistent Developmental Consequences Berliner FAS-Langzeitstudie (n= 60)* - Diagnosestellung einer Alkoholembryopathie AE I, II, III zwischen Die Diagnosestellung erfolgte nicht neonatal, sondern vor wiegend im frühen Säuglings- und Vorschulalter. - Pädiatrische, neurologische und psychiatrische Nachuntersuchungen erfolgten nach 4 und 1o Jahren (und 20 Jahren) bis in die Adoleszenz und ins junge Erwachsenenalter hinein.

70 Executive Dysfunction (EDF) (Dysexekutives Syndrom) - Störung der Exekutiv Funktionen: z.b. Planung, Handlungsinitiierung, verbale Flüssigkeit, Perseverationsneigung etc. - Hohe interindividuelle Variabilität der im Einzelfall dominierenden Symptome - Neuroanatomisch Korrelate für EF: historisch Frontalhirnsyndrom; Frontaler Cortex, subcorticale Strukturen, Balken, Basalganglien frontocerebellare Schleife etc. - Diese Strukturen werden z.z. intensiv mit modernen Bildverfahren bei Patienten mit FASD untersucht

71 EUROMAC-Studie ERGEBNIS: Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche* findet sich ein: Adverse effect on growth in infants, d.h. die Kinder sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe * Bei dieser Alkoholmenge pro Woche besteht in der Entwicklung der Kinder nach 18 Monaten mit Hilfe der Bailey-Scales kein Unterschied zur Kontroll-Ppopulation * i.e. etwa 1 Glas Wein pro Tag

72 Alkohol und intrauterine Dystrophie U. Schoeneck et.al, Monatsschr Kinderheilkd,1992 Ergebnis: Mütter: Kinder: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / Woche 10 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei Geburt 9 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei der U2 5 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei Geburt 6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2 Bei 6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder fanden sich 1 FAS*, 5 FAE * Nur ein Kind wurde bei Geburt als FAS erkannt, die Mutter kam betrunken zur Geburt!

73 Exekutiv-Funktionen (EF) - Aufmerksamkeit für relevante und Inhibition irrelevanter Informationen (attention and inhibition) - Prozesse der Ablauforganisation (task mangement) - Planung (planning) - Überwachung ablaufender u. noch bevorstehender Prozesse (monitoring) - Kodierung der Informationen im Arbeitsgedächtnis (coding) Smith u.jonides, 1999)

74 Die diagnostische Herausforderung (2) - Patienten mit einem FASD zeigen ein weites Spektrum möglicher Folgen. Alle sind nicht spezifisch für die pränatale Alkoholexposition. - Sie können sich im Laufe des Lebens ändern und unterschiedlich manifestieren. - Das Muster der Schädigung ist abhängig: Vom Zeitpunkt der Einnahme, der Häufigkeit und der Menge der Alkohol- Exposition, - (eine kaum zuverlässig erfaßbare Größe!) Vom Zeitpunkt der Unterssuchung Es ist zusätzlich kontaminiert von möglichen anderen adversen präund postnatal Expositionen oder Ereignissen.( Polydrug-Pregnancy )

75 Christian S..

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77 2.5 years 24 years T.D. lives independantly. She is working in a home for seniors as a domestic servant.

78 Fetal Alcohol Spectrum Disorder Fazit A child born with FAS will suffers from persistent physical, mental and psychiatric disabilities which will handicap this person severely in adolescence and especially in adulthood. A child born with FAE will suffer from identical lifelong problems but this person often is handicapped by a missing diagnosis! Protective factors are very important to prevent secondary disabilities! But they seem be of limited value to prevent adult FASD- patients of living a dependent life with only a small chance of getting a job.

79 Intrauterine Alcoholexposure Fazit Children born to mothers with severe alcohol consumption during pregnancy but without any clinical features of FAS/FAE have nevertheless a high risk to suffer from similar psychiatric disturbances and psychosocial problems in adolescence and adulthood It is important to make a diagnosis of Intrauterine alcohol exposure for these patients; they need our special care!

80 Executiv-Functions (EF) - attention and inhibition - task mangement - planning monitoring - codin - Smith u.jonides, (1999)

81 Changes in women's drinking habits ( UK NOS data)

82 Teenager Schwangerschaftsraten Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften * * Tripp, BMJ 2005;330: (12 March),

83 Verlaufsstudien zur Entwicklung von Kindern mit pränataler Alkoholexposition Deutsche Forschungsgemeinschaft, Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin, 1994: Vorgeburtliche Schädigung und postnatale Folgen H.L.Spohr u. H.C.Steinhausen

84 Berliner FAS Langzeit Studie ( ) Sample (N=37) FAS FAE Males Females (N=22) (N=15) (N=20) (N=17) Age at first assessment Mean (years) SD (years) Age at follow-up Mean (years) * SD (years) Duration of follow-up Mean (years) * SD (years) * p <.05

85 Sich um MenschenKinder zu sorgen und auf sie zu achten beginnt vor der Geburt! Mothering begins before birth

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88 Teratogene Drogen 1. Cocain Heroin 2. Nikotin 3. Alkohol

89 Martin, 6 Wochen; von seiner leiblichen Mutter vor 2 Wochen hier im Zentrum vorgestellt.

90 FASD Fetale Alkohol Spektrum Störungen FASD: Fetal Alcohol Spectrum Disorders

91 FAS: 4 Jahre, 15 Jahre FAS: 7 Monate, 10 Monate, 5 Jahre, 8 Jahre,13 Jahre

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93 Juvenile Alcohol-Syndrome Microcephaly Growth retardation Mental retardation (mild > moderate) Behavioral and personality disturbance Facial anomalies Short palpebral fissures Flat upper lips, flat midface Prominently large nose Common: Strabismus / Myopie Confirmed exposure to alcohol during pregnancy! Spohr et al. Acta paed Scand.,1994

94 Größ öße 20-Jahres-Verlauf (N=37) % of patients below 3rd percentile 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 3-6 years years years 0% first assessment follow-up Last follow-up males females whole sample

95 Gewicht 20 Jahres-Verlauf (N=37) % of patients below 3rd percentile 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 3-6 years years years 0% first assessment follow-up Last follow-up males females whole sample

96 Berliner FAS Langzeit Studie ( ) Sample (N=37) FAS FAE Males Females (N=22) (N=15) (N=20) (N=17) Age at first assessment Mean (years) SD (years) Age at follow-up Mean (years) * SD (years) Duration of follow-up Mean (years) * SD (years) * p <.05

97 Spine-Dysgenesis Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr H.L. Brain Research 1983

98 Dendritic spine dysgenesis and mental retardation Purpura DP, Science 186, 1974

99 What is a glass of wine? Glass letter Volume Alcohol content (%) No of units in glass A B C D Number of glasses needed to have a binge (6 units in one sitting)

100 Alcohol Teratogenic methods 1. Impairment of cell dysregulation of developmental timing 2. Disruption of cellular energetics 3. Altered regulation of gene expression 4. Disrupted cell-cell interactions 5. Interference with growth factor signalling or other cellsignalling pathways 6. Impaired neurogenesis 7. Cell damage/cell death apoptosis, 8. Secondary sources of damage altered glucose utilization and transport, suppression

101 American Academy of Pediatrics, 2000 Commitee on Substance Abuse Pediatrics,Vol 106: ,2000

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103 Alkohol und intrauterine Dystrophie U. Schoeneck et.al, Monatsschr Kinderheilkd,1992 Ergebnis: Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / Woche Kinder: 6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2 6 / 47 aller nachuntersuchten Kinder hatten FAS (1) p FAS (5) ( d.h. 6 / 62 dystrophen Kd. = 10%)

104 : Fetal alcohol syndrome and mental retardation: Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcoholexposed rat cerebral cortex; A Golgi Study Stoltenburg-Didinger G and Spohr HL Dev Brain Res (1983)

105 dendritic spine A dendritic spine is a small membranous protrusion from a neuron's dendrite that typically receives input from a single synapse of an axon Dendritic spines help transmit electrical signals to the neuron's cell body. Most spines have a bulbous head (the spine head), and a thin neck that connects the head of the spine to the shaft of the dendrite. The dendrites of a single neuron can contain from thousands up to a few hundred thousand spines. Spines provide an anatomical substrate for memory storage and synaptic transmission, They may also serve to increase the number of possible contacts between neurons.

106 Motor-Cortex of a Wistar-Rat: Golgi-staining

107 Cytoarchitecture of the Neocortex

108 Shapes and lengths of dendritic spines Stubby Mushroom-shaped Thin Peters A. et Kaisermann-Abramof Amer.J.Anat 127,1970

109 Shapes and lengths of dendritic spines Peters A. et Kaisermann-Abramof Amer.J.Anat 127,1970

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111 Dendritic spine dysgenesis and mental retardation Purpura DP, Science 186, 1974

112 Purpura DP, Science 186, 1974* 1. Golgi studies reveal abnormally long, thin spines and the absence of short, thick spines on dendrites of cortical neurons in retarded children with normal karyotypes. The degree of dendritic spine loss and abnormality appears to be related to age and the severity of developmental retardation. Dendritic spine "dysgenesis" is a common feature of the microstructural pathology that occurs in mental retardation of unknown etiology * F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York

113 Golgi-staining of a motor-cortex of a Wistar-rat

114 Spine-Dysgenesis Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr H.L. Brain Research 1983

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116 Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcoholexposed rat cerebral cortex;(day 12) Alcohol Control

117 Details of apical pyramidal cell dendrites at day 40 a. Alcohol b. Control c/d. camera lucida

118 Dendritic spine anomalies in Fetal Alcohol Syndrome Ferrer I and Galofre E Neuropediatrics 18, 1987 A: Kontrollpatient ( 3 Monate) B: FAS-Patient ( 4 Monate) A: control, 3 months B: FAS: 4 months

119 conclusion Spine-dysgenesis might be one important atiological mechanisms of brain- dysfunction and disturbance of executive functions in Fetal Alcohol syndrome

120 Alcohol Teratogenic methods 1. Impairment of cell dysregulation of developmental timing altered cell cycle; impaired neurogenesis and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite outgrowth, synaptogenesis, and myelination 2. Disruption of cellular energetics altered glucose utilization and transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress 3. Altered regulation of gene expression reduced retinoic acid signalling, effects on other transcription factors 4. Disrupted cell-cell interactions inhibition of L1 cell adhesion molecule (L1 CAM) function 5. Interference with growth factor signalling or other cell-signalling pathways reduced functioning of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors; delayed development of the serotonin system; inhibition of insulin-like growth factors (IGF) I and II 6. Cell damage/cell death apoptosis, oxidative stress, withdrawalinduced glutamatergic excitotoxicity 7. Secondary sources of damage altered placental function or other intrauterine factors, hypoxia/ischemia, acetaldehyde formation. disruption of cellular energetics altered glucose utilization and transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress 8. impairment of cell acquisition/dysregulation of developmental timing altered cell cycle; impaired neurogenesis and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite outgrowth, synaptogenesis, and myelination 9. altered regulation of gene expression reduced retinoic acid signalling, effects on other transcription

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122 20 Years-Follow-up of Morphometric Variable N= 37 Height Weight Last assessment: < 3rd < 10th < 25th > 25th 26 < 3rd percentile < 10th percentile < 25th percentile > 25th percentile < 3rd percentile < 10th percentile < 25th percentile > 25th percentile Head Circumferance 31 < 3rd percentile < 10th percentile < 25th percentile > 25th percentile

123 - All patients were white german kids, diagnosed in infancy in Berlin as Fetal Alcohol Syndroms (FAS) or Fetal Alcohol Effects (FAE) - All patients in this long term Follow-up study were in care of foster-parents (34) or were adopted (3). - Usally, deprivated and neglected children were taken out of families of chronic alcohol abusing mothers within the first 3 or 4 years of life.

124 EEG-exminations of children with Fetal Alcohol Syndrome EEG studies were performed in 61 FAS: Results Spohr HL, Majewski F, Nolte R 1. 25% of all examinations were abnormal, showing pathologic dysrythmias or hpersynchronic activity 2. The latter were more frequently observed among severely affected children than in milder forms 3. Epileptic convulsions were seen in 21 % of the severe cases of FAS, whereas fits were less frequent in moderate (7%) or mild forms of FAS 7 th Conference of European Teratologic Society, Herzlia Israel (1979)

125 FAS in Germany In the late 1970th Frank Majewski was the first in Germany, who described FAS, but as a geneticist he used the term Alcohol-Embryopathy, which is still used in our country He divided the syndrome in 3 degrees (mild,moderate and severe).in 1980 he organized the first internatonal FAS Conference Herann Löser, a pediatric cardiologist in Münster described in detail heart defects in FAS and was engaged in an intensive cooperation with fosterparents Ann Gibson a lovely and powerful Scotish fostermother living in Kiel, northern Germany, was for a couple of years the heart of FAS World, Germany.I worked with her and organized every year the FAS-day in Berlin. Prof.Steinhausen,child psychiatrist in Zürich / Switzerland is my coworker and friend for many years. With him and Dr.Judith Willms we did the follow-up studies in Berlin In spite of the fact that there is more public awareness today nobody is really interested in this syndrome, which is difficult to diagnose and therefore never diagnosed by pediatriciansof the problem

126 Stoltenburg-Didinger G and H L Spohr Fetal alcohol syndrome and mental retardation: Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcohol-exposed rat cerebral cortex; a Golgi study Developmental Brain Research 11 (1983)

127 Kommentar in Science - J. West, Teratologe, FAS-Forscher, Universität Texas: Alkohol tötet nicht nur Neuronen, es hat andere negative Effekte und führt dazu, daß Nervenzellen abnormal reifen. Aufgrund der multiplen Effekte des Äthanols gibt es seiner Meinung nach no one silver bullet

128 Shapes and lengths of dendritic spines Stubby Mushroom-shaped Thin Peters A. et Kaisermann-Abramof Amer.J.Anat 127,1970

129 Speech Streotypies,Depression Dependency, Hyperactivity (C) (F) (G) (I) (M)

130 Berliner FAS Langzeit Studie ( ) Lebensverhältnisse (Lifetime Domestic Arrangements) A. Beide biologische Eltern B. Vater / Mutter Ersatz C. Pflegefamilie D. Adotive-Eltern E. Institution F. Abhängiges Leben G. Unabhängiges Leben H. Leben mit Partner I. Eigene Familie

131 Juvenile Alcohol-Syndrome Microcephaly Growth retardation Mental retardation (mild > moderate) Behavioral and personality disturbance Facial anomalies Short palpebral fissures Flat upper lips, flat midface Prominently large nose Common: Strabismus / Myopie Confirmed exposure to alcohol during pregnancy! Spohr et al. Acta paed Scand.,1994

132 Science vol 287, 11. Febr Ethanol-induced Apoptotic Neurodegeneration and Fetal Alcohol Syndrome Chrysanthy Ikonomidou, Petra Bittigau und John W.Olney (et al)

133 Ethanol-induced Apoptotic Neurodegeneration and Fetal Alcohol Syndrome (Ch. Ikononmidou et al, Science, 287, 2000) Zusammenfassung - Äthanol wirkt auf die Neurotransmitter Glutamat und GABA : Blockierung der NMDA-Rezeptoren für Glutamat Exzessive Aktivierung der GABA-Rezeptoren - Dieser duale Mechanismus triggert eine ausgedehnte apoptotische Neurodegeneration im sich entwickelnden Großhrin der Ratte - Der programmierten Zelltod (= Apoptosis) der Nervenzellen trifft die sensible Phase der neuronalen Synaptogenese. - Der Zelltod von zahlreichen Neuronen könnte Ursache sein für die Mikrocephalie und die Entwicklungsstörung des FAS

134 : Fetal alcohol syndrome and mental retardation: Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcoholexposed rat cerebral cortex; A Golgi Study Stoltenburg-Didinger G and Spohr HL Dev Brain Res (1983)

135 dendritic spine A dendritic spine is a small membranous protrusion from a neuron's dendrite that typically receives input from a single synapse of an axon Dendritic spines help transmit electrical signals to the neuron's cell body. Most spines have a bulbous head (the spine head), and a thin neck that connects the head of the spine to the shaft of the dendrite. Spines provide an anatomical substrate for memory storage and synaptic transmission,.

136 Shapes and lengths of dendritic spines Peters A. et Kaisermann-Abramof Amer.J.Anat 127,1970

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138 Golgi-staining of a motor-cortex of a Wistar-rat

139 Cytoarchitecture of the Neocortex

140 Dendritic spine dysgenesis and mental retardation Purpura DP, Science 186, 1974

141 Purpura DP, Science 186, 1974* 1. Golgi studies reveal abnormally long, thin spines and the absence of short, thick spines on dendrites of cortical neurons in retarded children with normal karyotypes. The degree of dendritic spine loss and abnormality appears to be related to age and the severity of developmental retardation. Dendritic spine "dysgenesis" is a common feature of the microstructural pathology that occurs in mental retardation of unknown etiology * F. Kennedy Center for Research in Mental Retardation and Human Development, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York

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144 Spine distribution of pyramidal cells in prenatal alcoholexposed rat cerebral cortex;(day 12) Alcohol Control

145 Details of apical pyramidal cell dendrites at day 40 a. Alcohol b. Control c/d. camera lucida

146 Dendritic spine anomalies in Fetal Alcohol Syndrome Ferrer I and Galofre E Neuropediatrics 18, 1987 A: Kontrollpatient ( 3 Monate) B: FAS-Patient ( 4 Monate) A: control, 3 months B: FAS: 4 months

147 conclusion Spine-dysgenesis might be one important atiological mechanisms of brain- dysfunction and disturbance of executive functions in Fetal Alcohol syndrome

148 Alkohol-Teratogenität (u./o. Acetaldehyd) Die Ursache der teratogen toxischen Wirkung des Alkohols in utero ist bis heute unbekannt. Klinische Langzeit-Studien und tierexperimentelle Untersuchungen in den letzten 30 Jahren haben die persistierende toxische Wirkung auf den sich entwickelnden Feten und vor allem auf dessen Gehirn vielfach belegt.