Workshop Meta-Analysen bei der Arzneimittelbewertung. 55. GMDS-Jahrestagung, Mannheim, 2010

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1 Workshop Meta-Analysen bei der Arzneimittelbewertung 55. GMDS-Jahrestagung, Mannheim, 2010 Ableitung von Belegen und Hinweisen im Rahmen von Nutzenbewertungen im IQWiG Guido Skipka IQWiG Hintergrund Ziel bei Nutzenbewertungen des IQWiG: Zusammenfassende Beschreibung der Beleglage von Effekten von Interventionen Allgemeine Methoden Version 3.0 [3.1.4]* ( Beleg für eine Aussage Hinweis auf eine Aussage Aussagen: Nutzen, Zusatznutzen, Schaden Frage: Wann wird ein Beleg und wann wird ein Hinweis ausgesprochen? Anmerkung: Im Folgenden wird vorrangig von Belegen für und Hinweisen auf das Vorliegen eines Effekts (Unterschied zwischen 2 Interventionen bez. eines Endpunkts) statt eines Nutzens, Zusatznutzens oder Schadens gesprochen. Vorgehen für Aussagen zum Nutzen, Zusatznutzen und Schaden gleichsam gültig Im Einzelfällen ist eine Aussage zu einem Effekt nicht gleichbedeutend mit einer Aussage zum Nutzen, Zusatznutzen oder Schaden (z. B. fehlende Übertragbarkeit) *: [x.x.x] verweist im Folgenden auf das jeweilige Kapitel im Methodenpapier des IQWiG. Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 2 1

2 Agenda Informationen im Methodenpapier des IQWiG zu Belegen und Hinweisen Vorstellung eines Schemas zur Einschätzung der Beleglage inkl. Beispiele Schlussbemerkungen Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 3 Was sagt das Methodenpapier zu Belegen und Hinweisen? I Ein Effekt liegt vor, wenn er wissenschaftlich belegt wurde [3.1.4]. Das setzt voraus, dass Effekte kausal begründet sind, d. h., dass ausreichende Sicherheit besteht, dass beobachtete Effekte allein auf die zu prüfende Intervention zurückgeführt werden können [3.1.1]. In der Regel wird an die Aussage eines Belegs die Anforderung zu stellen sein, dass eine Meta-Analyse von Studien mit endpunktbezogen geringer Ergebnisunsicherheit einen entsprechenden statistisch signifikanten Effekt zeigt. Falls eine Meta-Analyse nicht durchführbar ist, sollten mindestens zwei voneinander unabhängig durchgeführte Studien mit endpunktbezogen geringer Ergebnisunsicherheit und entsprechendem statistisch signifikantem Effekt vorliegen, deren Ergebnis nicht durch weitere vergleichbare endpunktbezogen ergebnissichere Studien infrage gestellt wird (Konsistenz der Ergebnisse). Eine Meta-Analyse von Studien mit endpunktbezogen hoher Ergebnisunsicherheit oder Einzelstudienergebnisse kann bzw. können trotz statistisch signifikanter Effekte demnach in der Regel allenfalls einen Hinweis liefern. [3.1.4]. In Ausnahmefällen kann bei Vorliegen einer einzelnen Studie ein Beleg abgeleitet werden, falls besondere Anforderungen an die Studie und die Ergebnisse erfüllt sind* [3.1.4]. *: CPMP. Points to consider on application with 1. Meta-analyses; 2. One pivotal study. London: EMEA; 2001 Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 4 2

3 Was sagt das Methodenpapier zu Belegen und Hinweisen? II Die Grundlage der Nutzenbewertung: Gemeinsame Würdigung von qualitativer und quantitativer Ergebnissicherheit sowie der Größe beobachteter Effekte und deren Konsistenz [3.2.1] Grundlage der Nutzenbewertung Ergebnissicherheit Größe des Effekts Konsistenz qualitative Ergebnissicherheit Verzerrungspotenzial ( = interne Validität) quantitative Ergebnissicherheit ( = Präzision) Bei Vorliegen dramatischer Effekte können sogar Fallserien für den Beleg eines Effekts ausreichen, wenn eine ausreichend sichere Dokumentation des schicksalhaften Verlaufs der Erkrankung in der Literatur und der Diagnosestellung bei den Patienten in der Fallserie vorliegt [3.2.2]. Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 5 Was sagt das Methodenpapier zu Belegen und Hinweisen? III Hinsichtlich patientenberichteter Endpunkte (PROs) bzw. sonstiger subjektiver Endpunkte lässt sich dem Methodenpapier entnehmen, dass bei offenen Studien die Größe des beobachteten Effekts ein wichtiges Entscheidungskriterium zur Einschätzung der Beleglage ist [3.2.4]. Im Rahmen von Arzneimittelbewertungen fließen i. d. R. nur RCTs in die Nutzenbewertung ein und nur in begründeten Ausnahmefällen wird auf nicht randomisierte Interventionsstudien oder Beobachtungsstudien zurückgegriffen. Die Begründung kann einerseits in der Nichtdurchführbarkeit eines RCT liegen,, andererseits darin, dass auch andere Studienarten eine hinreichende Ergebnissicherheit liefern könnten. [3.3.2] Bei nichtmedikamentösen Interventionen kann es bei Fehlen aussagekräftiger randomisierter Studien erforderlich sein, auch nicht randomisierte Studien in die Bewertung einzubeziehen. In aller Regel werden solche Studien jedoch aufgrund der ihnen immanenten höheren Ergebnisunsicherheit allenfalls Hinweise auf einen (Zusatz-)Nutzen oder Schaden liefern können. [3.4] Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 6 3

4 Komponenten zur Einschätzung der Beleglage Aus dem Methodenpapier lassen sich insbesondere fünf Komponenten ableiten, die zur Einschätzung der Beleglage heranzuziehen sind: Komponente Art der Studien Anzahl der Studien Verzerrungspotenzial Präzision / statistische Signifikanz Heterogenität i. d. R. notwendig für einen Beleg randomisierte kontrollierte Studie mindestens 2 Studien niedriges Verzerrungspotenzial Gesamtergebnis statistisch signifikant (p<0,05) Homogenität In begründeten Einzelfällen kann auch dann der Beleg eines Effekts attestiert werden, wenn einzelne oder mehrere der für die fünf Komponenten notwendigen Bedingungen für einen Beleg nicht erfüllt sind, z. B.: große Effekte heterogene, aber jeweils gleichgerichtete statistisch signifikante Ergebnisse eine einzelne Studie, für die besondere Anforderungen erfüllt sind Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 7 Schema zur Einschätzung der Beleglage Schema als Entscheidungshilfe zum regelhaften Vorgehen bei der Einschätzung, ob ein Hinweis auf oder ein Beleg für einen Effekt vorliegt. Regelhaft bedeutet, dass Abweichungen von diesem Vorgehen in begründeten Fällen möglich sind. Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 8 4

5 Schema zur Einschätzung der Beleglage oberer Teil: Identifizierung des Studienpools bzw. (bei heterogenen Ergebnissen) der Studienpools, deren Ergebnisse qualitativ oder quantitativ zusammengefasst werden können unterer Teil: Anwendung der Komponenten auf das zusammengefasste Ergebnis jedes Studienpools Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 9 Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 10 5

6 Beispiel: A05-19B Ginkgo bei Alzheimer Demenz Höhe der Dosierung als Heterogenität erzeugenden Faktor identifiziert Meta-Analysen, getrennt nach Dosisstufen Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 11 keine weiteren Heterogenität erzeugenden Faktoren ersichtlich unerklärte Heterogenität Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 12 6

7 Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 13 Anmerkung zum Begriff CCT: CCT (wie hier verwendet) = nichtrandomisierte, Interventionen vergleichende Studien Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 14 7

8 Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 15 Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 16 8

9 Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 17 Beispiel: A05-19A Cholinesterasehemmer bei Alzheimer Demenz Beleg für einen Nutzen Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 18 9

10 Beispiel: A05-19B Ginkgo bei Alzheimer Demenz Gewichtung jeweils ca. 25% Gesamtgewicht der Studien zugunsten Ginkgo nur 75% eigentlich weder Hinweis noch Beleg; trotzdem Hinweis attestiert (aufgrund der z. T. sehr starken Effekte) Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 19 Beispiel: A Antihypertensiva Studienergebnisse jeweils nicht statistisch signifikant eigentlich weder Hinweis noch Beleg; trotzdem Hinweis attestiert (aufgrund numerisch auffälliger Werte) Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 20 10

11 Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 21 Anmerkungen zum Schema Studienpool beinhaltet sowohl RCTs, als auch CCTs: Einzelfallentscheidung: Anwendung des Schemas gemäß RCTs oder gemäß CCTs; ggf. kann Schema nur Orientierung bieten Übertragbarkeit der Ergebnisse ( externe Validität ) nicht direkter Bestandteil des Schemas indirekt: Ausschluss von Studien, deren Ergebnisse überhaupt nicht übertragbar sind Nach der Einschätzung der Beleglage hinsichtlich eines Effekts ist zu eruieren, ob (plausible oder gar nachgewiesene) Gründe gegen die Annahme einer Übertragbarkeit vorliegen. In diesem Fall kann entweder ein Effekt nicht in Aussagen zum Nutzen oder Schaden überführt werden oder ein Beleg ist zu einem Hinweis abzuschwächen. Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 22 11

12 Überführung eines Effekts in Aussagen zum Nutzen und Schaden Die mit Hilfe des Schemas generierten Belege für und Hinweise auf Effekte (Effektaussage) werden in Aussagen zum Nutzen, Zusatznutzen, Schaden etc. (Nutzenaussage) übersetzt (zur genauen Definition siehe Allgemeine Methoden 3.0, Abschnitt 3.1.4). Falls keine Gründe gegen die Annahme einer Übertragbarkeit vorliegen (siehe oben), folgt aus einer Effektaussage eine Nutzenaussage. Für Hinweise gilt dies gleichermaßen. Liegen Gründe gegen die Annahme einer Übertragbarkeit vor, dann wird explizit angegeben, dass die Studien zwar einen Beleg für bzw. Hinweis auf einen Effekt zeigen, dass sich hieraus aber (aus den Gründen ) kein Beleg für / Hinweis auf einen Nutzen / Schaden ergibt bzw. ein Beleg zu einem Hinweis herabgestuft wurde. Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 23 Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) Dillenburger Straße 27 D Köln Guido.Skipka@iqwig.de Telefon / Telefax / info@iqwig.de Belege und Hinweise bei Nutzenbewertungen im IQWiG, Guido Skipka, IQWiG 24 12