Risikostratifizierung bei genetisch bedingten Arrhythmien

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1 30 Risikostratifizierung bei genetisch bedingten Arrhythmien Dr. med. Thomas Wolber Oberarzt Kardiologie Universitätsspital Zürich 1. Das kongenitale Long-QT Syndrom Es gibt zwei angeborene Varianten des Long-QT Syndroms. Das Jervell Lange- Nielsen (JLN) Syndrom ist mit kongenitaler Taubheit kombiniert, das Romano- Ward Syndrom nicht. Je nach zugrunde liegender Mutation werden verschiedene Subformen unterschieden. Die häufigsten sind die durch Mutationen des Kaliumkanals bedingten LQT1 und LQT2 sowie das durch Mutation des Natriumkanals bedingte LQT3. Die klinischen Manifestationen sind oft dramatisch. Bei sonst gesunden Kindern und Jugendlichen treten Synkopen, Herzstillstände und plötzlicher Herztod auf. Synkopen treten im Rahmen von Torsade-de-pointes ventrikulären Tachykardien auf, die oft in Kammerflimmern degenerieren. Bei Patienten mit LQT1 treten Ereignisse meistens während Belastung oder in Stresssituationen auf. Bei Patienten mit LQT2 Syndrom hingegen treten Ereignisse bei emotionalem Stress wie plötzlichen Geräuschen oder Telefonklingeln, insbesondere in Ruhe auf. Die Prävalenz eines verlängerten QT Intervalls bei drei Wochen alten Babys liegt bei 1,4% (QTc ms) beziehungsweise bei 7 Promille (QTc > 470 ms). Bei knapp der Hälfte der Kinder mit QTc über 470 ms kann eine Mutation nachgewiesen werden. Insgesamt wird die Prävalenz des LQTS derzeit bei 1/2500 angenommen. Es sind auch phänotypisch stille Mutationsträger (QTc < 440 ms) möglich. Im EKG werden neben der Verlängerung der QT-Zeit verschiedene T-Wellenmuster beobachtet. Tiefe negative T-Wellen in den präkordialen Ableitungen, biphasische T-Wellen oder charakteristische zweigipflige T-Wellen können beobachtet werden. Zur Bestimmung der Dauer des QT-Intervalls wird die herzfrequenzkorrigierte QTc verwendet. Die Bazett-Formel für die Herzfrequenzkorrektur ist trotz Ungenauigkeit im oberen und unteren Frequenzspektrum ein wichtiges klinisches Hilfsmittel. QT-Intervalle über 440 ms gelten als verlängert. Bei Frauen können Werte bis zu 460 ms normal sein. Diese Verlängerung des QT-Intervalls bei Frauen wird erst nach der Pubertät sichtbar, und ist daher möglicherweise hormonell bedingt.

2 31 Obwohl Synkopen auch bei nur geringer QT-Verlängerung auftreten können, steigt das Risiko generell mit der Länge der QT-Dauer. Ab ms ist das Risiko deutlich erhöht. Aufgrund von niedriger Penetranz kann genotypisch ein LQTS auch bei phaenotypisch normalem QT-Intervall vorliegen. Daher kann zum Beispiel ein LQTS bei einem Familienangehörigen eines betroffenen Patienten nicht aufgrund des EKGs ausgeschlossen werden. Bei LQTS können Sinuspausen über 1,2 Sekunden auftreten, welche nicht durch Sinusarrhythmie bedingt sind. Diese Pausen können Arrhythmien auslösen und stellen bei Patienten mit LQT3 ein wichtiges Warnzeichen dar. Das Jervell Lange-Nielsen Syndrom ist die rezessive Variante des LQTS. Es liegen meist homozygote Mutationen der KCNQ1 oder KCNE1-Gene vor. Patienten mit JLN leiden auch an angeborener Taubheit. Das JNL ist gemeinsam mit den sehr seltenen Formen des LQTS mit kongenitalem AV-Block und mit Syndaktylie die schwerste der Hauptvarianten des LQTS. Fast 90% der Patienten erleiden kardiale Ereignisse, 50% werden bis zum 3. Lebensjahr symptomatisch. Patienten mit einer QTc < 500 ms und diejenigen mit synkopenfreiem Überleben bis zum 5. Lebensjahr haben ein geringeres Risiko. Es ist wichtig, eine genetische Untersuchung durchzuführen, da die KCNE1-Mutation einen weniger schweren Verlauf nimmt als die KCNQ1- Mutation. Die Behandlung der Patienten mit JLN ist schwierig, da die Patienten in frühem Alter symptomatisch werden und Betablocker einen geringen Effekt zeigen. Die Implantation eines ICD muss daher früh in Erwägung gezogen werden. In den Niedrig-Risiko Subgruppen kann die Implantation bis zum Alter von 8-10 Jahren verschoben werden. Grundsätzlich sollte eine molekulare Diagnose bei allen Einzelpersonen oder Familien angestrebt werden, bei denen die klinische Diagnose eines LQTS gestellt oder vermutet wird. Bei erfolgreicher molekularer Diagnose (Erfolgsrate ca %) kann die Diagnose bei klinischen Grenzfällen oder scheinbar nicht betroffenen Personen gestellt werden. Aufgrund der variablen Penetranz ist es sehr wichtig, den Indexfall in einer LQTS-Familie zu genotypisieren.

3 32 Dies ermöglicht ein Screening aller Familienmitglieder und die Identifizierung von 10-35% von phenotypisch normalen Mutationsträgern mit erhöhtem Risiko. Die Molekulargenetik leistet einen wichtigen Beitrag zur Risikostratifizierung beim LQTS. Aufgrund von molekulargenetischen Studien konnte gezeigt werden, dass bei LQT1 die Rate lebensbedrohlicher Arrhythmien niedriger liegt als bei anderen Genotypen. 37% aller LQT1-Patienten sind stille Mutationsträger und die Mehrheit aller LQT1-Patienten erleidet niemals ein kardiales Ereignis. Trotz eines ausgeprägten klinischen Erscheinungsbildes bleibt auch fast die Hälfte aller LQT2 und LQT3-Patienten asymptomatisch. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass nicht nur das betroffene Gen, sondern auch die Lokalisation der Mutation den Phenotyp beeinflusst. Möglicherweise wird in der Zukunft in bestimmten Fällen die Risikostratifizierung nicht Gen-Spezifisch sondern Mutations-Spezifisch erfolgen. Verbindung mit dem plötzlichen Kindstod: Der plötzliche Kindstod (sudden infant death syndrome, SIDS) ist die häufigste Todesursache im ersten Lebensjahr in der westlichen Welt. In einer prospektiven Untersuchung wurde nachgewiesen, dass eine QT-Verlängerung über 440 ms ein wesentlicher Risikofaktor für ein SIDS ist. Derzeit kann davon ausgegangen werden, dass 11-13% aller SIDS-Fälle durch LQTS bedingt sind. Behandlung des LQTS: Der Auslöser der meisten Episoden lebensbedrohlicher Arrhythmien bei LQTS sind mit einem plötzlichem Anstieg des Sympatikotonus verbunden. Daher bieten antiadrenerge Therapien den größten Schutz. Manche Patienten erleiden jedoch auch Synkopen während des Schlafs oder in Ruhe, oder während des plötzlichen Erwachens. Betablocker sind die Therapie der Wahl bei symptomatischen LQTS-Patienten, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Betablocker sind besonders effektiv bei LQT1-Patienten. Die jährliche Mortalität liegt bei 0,5%. LQT1-Patienten brauchen selten mehr als eine antiadrenerge Therapie. Patienten mit LQT2 und LQT3 haben unter Betablockertherapie häufiger lebensbedrohliche kardiale Ereignisse und benötigen häufiger zusätzliche Therapien.

4 33 Auch Patienten mit JLN sind durch Betablocker nicht ausreichend geschützt. Die linkskardiale Sympatikusdenervation (LCSD) ist eine operative Möglichkeit einer dauerhaften antiadrenergen Therapie. Durch eine kleine subklavikuläre Inzision werden in einer minütigen Operation die ersten vier thorakalen Ganglien entfernt. Die LCSD wird bei Hochrisikopatienten eingesetzt. Durch die Sympatikusdenervation kommt es zu einer Verkürzung des QTC und zu einer starken Reduktion der kardialen Ereignisse und Mortalität bis zu 90%. In den letzten Jahren ist es zu einem beträchtlichen, zum Teil ungerechtfertigten, Anstieg von ICD-Implantationen bei LQTS-Patienten gekommen. Ein dokumentierter Herzstillstand bei LQTS mit oder ohne Therapie ist eine klare Indikation für eine sofortige ICD-Implantation. Uneinigkeit herrscht jedoch über den Einsatz von ICDs bei Patienten ohne Herzstillstand. Bei Patienten mit LQTS treten häufig Synkopen mit spontaner Erholung aufgrund von selbstlimitierten Torsade-de-pointes Kammertachykardien auf. Diese können bei Patienten mit implantiertem ICD Episoden mehrerer ICD Entladungen in Folge, so genannte electrical storms, auslösen, welche für die Betroffenen eine extreme psychische Belastung bedeuten können. Die Häufigkeit von diesen electrical storms bei Kindern mit LQTS liegt bei über 10%. Die psychische Belastung kann bis zum Suizid führen. Angst und Schmerz können zu einer massiven Katecholaminausschüttung führen, die die Entstehung weiterer Arrhythmien begünstigt und zu einem Teufelskreis mit mehrfachen ICD-Entladungen bei bewusstseinsklarem Patienten führen kann. Besonders bei Kindern muss daher die Indikation für eine ICD-Implantation bei LQTS mit Bedacht gestellt werden. In erster Linie sollte immer eine antiadrenerge Therapie erfolgen. Ein weiteres Problem bei jungen Patienten ist die Notwendigkeit von mehreren Batterie- und Elektrodenwechseln mit entsprechendem Infektionsrisiko. Derzeit generell akzeptierte Indikationen für eine ICD-Implantation sind ein überlebter plötzlicher Herztod, Wunsch des Patienten sowie Synkopen unter Betablockade und LCSD.

5 34 2. Arrhythmogene rechtsventrikuläre Cardiomyopathie Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Cardiomyopathie (ARVC) ist eine hereditäre Kardiomyopathie, die durch ventrikuläre Arrhythmien und strukturelle Veränderungen des rechten Ventrikels (RV) charakterisiert ist. Bis heute wurden zwölf verschiedene genetische Varianten identifiziert, die hauptsächlich desmosomale Proteine betreffen. Im Laufe der Erkrankung kommt es zu einem strukturellen Umbau der rechstventrikulären Muskulatur, die durch Bindegewebe und Fettgewebe ersetzt wird. Das Leitsymptom der ARVC sind ventrikuläre Tachykardien. Das klinische Spektrum reicht vom elektrokardiographischen Zufallsbefund beim asymptomatischen Patienten über Palpitationen und Synkope bis zum plötzlichen Herztod. Die Prävalenz liegt bei 1:5000, bis zu 10% der Fälle von plötzlichem Herztod bei unter 35-Jährigen dürften auf die ARVC zurückzuführen sein. Patienten mit ARVC werden meist im zweiten bis fünften Jahrzehnt symptomatisch. Bei etwa einem Fünftel dieser Patienten ist der plötzliche Herztod die Erstmanifestation der Erkrankung. Die Diagnose basiert auf festgelegten Kriterien, die strukturelle und funktionelle Veränderungen des rechten Ventrikels, spezifische EKG-Veränderungen, das Auftreten von Arrhythmien sowie die Familienanamnese umfasst. Die Basisdiagnostik umfasst ein EKG, eine Holter-Untersuchung sowie eine Echokardiographie. Mittels CT oder kardialer Magnetresonanztomographie können strukturelle Veränderungen des rechten Ventrikels gut erfasst werden. Bei hochgradigem Verdacht auf ARVC werden invasive Untersuchungen wie RV-Angiographie, Endomyokard-Biopsie und elektrophysiologische Untersuchung durchgeführt um die Diagnose zu bestätigen. Typische EKG-Veränderungen treten bei über 90% der Patienten mit ARVC auf. Negative T-Wellen in präkordialen Ableitungen zumindest bis V3, eine Epsilon-Welle in V1-V3 sowie ein parietaler Block mit einem QRS-Komplex über 110 ms in V1-V3 sind typisch für die Erkrankung. Bei Patienten zwischen 20 und 45 Jahren ohne offensichtliche Herzerkrankung, bei denen in Abwesenheit eines Rechtsschenkelblocks negative T-Wellen in V2 und V3 auftreten

6 35 sollte an eine ARVC gedacht werden. Bei der Epsilon-Welle handelt es sich um kleinamplitudige Signale im QRST- Segment nach Ende des QRS-Komplexes. Dieses diagnostische Hauptkriterium ist bei einem Drittel der Patienten zu finden. Eine QRS-Verbreiterung in den rechtspräkordialen Ableitungen wird bei zwei Drittel der Patienten gefunden. Mittels Spätpotenzialanalyse können prognostische Aussagen getroffen werden. Größe und Funktion des rechten Ventrikels können mittels Echokardiographie, kardialem MR und CT analysiert werden. Als diagnostisches Hauptkriterium gilt eine schwere Dilatation und/oder funktionelle Einschränkung des rechten Ventrikels. Die Echokardiographie hat einen hohen Stellenwert als nicht-invasive Sreening-und Basisuntersuchung. Mittels kardialem MRI können Struktur und Funktion des rechten Ventrikels gut beurteilt werden. Zudem erlaubt das MRI eine Unterscheidung zwischen Fett und Muskel, birgt bei Überinterpretation geringerer Veränderungen jedoch die Gefahr einer falsch positiven Diagnose einer ARVC. Die Diagnose sollte daher nicht alleine aufgrund eines MRI-Befundes gestellt werden. Eine Myokardbiopsie wird bei allen Patienten mit Verdacht auf ARVC empfohlen. Aufgrund der regionalen Verteilung der erkrankten Myokardareale ist die Myokardbiopsie jedoch nur bei einem Drittel der Patienten diagnostisch. Beim Vorliegen typischer Veränderungen mit fibroadipösem Umbau mit Verlust von mehr als 55% der Myozyten kann die Diagnose definitiv gestellt werden. Auch die diagnostische Abgrenzung zu anderen Erkrankungen wie der Sarkoidose gelingt mittels Myokardbiopsie. Differentialdiagnostisch ist die ARVC von der idiopatischen ventrikulären Tachykardie abzugrenzen, die kein erhöhtes Mortalitätsrisiko birgt und auch nicht vererbt wird. Ein überlebter Herzstillstand, das Auftreten von Synkopen und eine linksventrikuläre Krankheitsbeteiligung identifizieren Patienten mit dem höchsten Risiko. Junge Patienten sind besonders gefährdet.

7 36 Die Implantation eines ICDs ist die wirksamste Methode bei Patienten mit ARVC einen plötzlichen Herztod zu verhüten. Zur Primär- oder Sekundärprophylaxe sollte ein ICD bei allen Patienten implantiert werden, bei denen die Diagnosekriterien erfüllt sind. Der Nutzen einer elektrophysiologischen Untersuchung zur Risikoabschätzung ist aktuell nicht gesichert. Kompetitiver Sport ist absolut kontraindiziert. Zur symptomatischen Kontrolle von ventrikulären Arrhythmien ist oft der Einsatz von Antiarrhythmika wie Betablocker, Sotalol oder Amiodaron notwendig. Eine Katheterablation therapierefraktärer Kammertachykardien bei ARVC kann als palliative Massnahme sinnvoll sein, bringt jedoch oft keinen dauerhaften Erfolg. In sehr seltenen Fällen ist bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz und therapierefraktären Kammertachykardien eine Herztransplantation notwendig. den Ableitungen V1-3 (J-Punkt Hebung), die dem QRS-Komplex ein rechtsschenkelblockartiges Aussehen verleiht. Synkopen oder plötzlicher Herztod sind durch polymorphe Kammertachykardien oder Kammerflimmern bedingt, die ohne klinische Warnzeichen auftreten. Die genetische Grundlage des Brugada Syndroms bilden Mutationen des SCN5A Gens, das den kardialen Natriumkanal kodiert. 3. Das Brugada Syndrom Das Brugada Syndrom ist durch charakteristische EKG Veränderungen und das Auftreten von Synkopen oder plötzlichem Herztod bei Patienten mit strukturell normalem Herz definiert. Das EKG zeigt typischerweise eine ST-Hebung in

8 37 Die Prävalenz ist weltweit regional unterschiedlich, in manchen Gegenden sind Männer häufiger betroffen als Frauen. Studien in Japan und Frankreich zeigten typische EKG-Veränderungen bei ca. 1 Promille der Normalbevölkerung. Die Mortalität wird auf bis 1 Promille pro Jahr geschätzt. Das Brugada Syndrom könnte für 4-12 Prozent aller plötzlichen Herztode sowie für bis zu 50% der Fälle von plötzlichem Herztod bei Patienten mit strukturell normalem Herz verantwortlich sein. Das Brugada Syndrom manifestiert sich meist in der 4. Lebensdekade, kann jedoch in jedem Lebensalter auftreten. Das jüngste bekannte Opfer eines plötzlichen Herztodes bei Brugada Syndrom war 6 Monate alt, das älteste 74 Jahre. Das klinische Spektrum der Erkrankung reicht von asymptomatischen Patienten mit EKG-Veränderungen über Synkopen bei selbstlimitierten Kammertachykardien bis zu anhaltenden polymorphen Kammertachykardien, Kammerflimmern und plötzlichem Herztod. Die klinische Symptomatik korreliert nicht notwendigerweise mit der Morphologie der EKG- Veränderungen. Das EKG gibt dennoch prognostische Hinweise. Von dem oben beschriebenen typischen Typ-1 EKG werden noch ein Typ 2 und ein Typ 3 EKG mit weniger ausgeprägten ST-Veränderungen unterschieden. Die EKG Veränderungen eines Patienten können mit der Zeit variieren, ja sogar zeitweise völlig verschwinden. Durch die Gabe von Klasse 1c Antiarrhythmika oder autonome Schwankungen bei Fieber oder Vorhofflimmern können die EKG-Veränderungen demaskiert oder verstärkt werden. Ein Typ I EKG ist, spontan oder nach Verabreichung eines Klasse 1c Antiarrhythmikums, unabhängig von der klinischen Symptomatik ein Indikator für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko. In bis zu 40% der Fälle eines neu diagnostizierten Brugada-EKG s treten innerhalb von 2-3 Jahren polymorphe Kammertachykardien oder ein plötzlicher Herztod auf.

9 38 Asymptomatische Patienten, bei denen ein pathologisches EKG nur nach pharmakologischer Belastung auftritt, haben ein vergleichsweise geringeres Risiko. Bei M. Curshman-Steinert, pectus excavatum und mediastinalen Tumoren können ähnliche EKG Veränderungen auftreten. Daher sind diese auszuschliessen, bevor die definitive Diagnose eines Brugada Syndroms gestellt wird. Das unbehandelte Brugada Syndrom hat eine ungünstige Prognose. Ein Drittel aller Patienten nach Synkope oder Herzstillstand erleiden eine neuerliche polymorphe Kammertachykardie innerhalb von 2 Jahren. Die Prognose von asymptomatischen Patienten mit typischem Typ I EKG unterscheidet sich nicht wesentlich. Betablocker und andere Antiarrhythmika wie Amiodaron bieten keinen verlässlichen Schutz. Die einzige wirksame Therapie ist die Implantation eines ICDs. Bei symptomatischen Patienten muss ein ICD implantiert werden. Follow-up Daten bis zu 10 Jahren zeigten eine Mortalität von 0% nach ICD Implantation. Der klinische Nutzen einer elektrophysiologischen Untersuchung wird gegensetzlich diskutiert. Viele Zentren verwenden die elektrophysiologische Untersuchung in Kombination mit klinischen und elektrokardiographischen Parametern zur Rsikostratifizierung. Bei asymptomatischen Patienten mit einem spontan abnormalen EKG und induzierbaren ventrikulären Arrhythmien ist ebenfalls ein ICD indiziert. Patienten mit spontan normalem EKG, bei denen das typische Brugada-EKG nur nach pharmakologischer Provokation auftritt, und bei denen in der elektrophysiologischen Untersuchung keine Arrhythmie auslösbar ist, wird derzeit oft kein ICD implantiert. Diese Patienten benötigen jedoch sorgfältige regelmäßige Nachkontrollen.

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