Dynamik von infektiösen Krankheiten: Epidemiemodelle und AIDS - Teil 3

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1 Dynamik von infektiösen Krankheiten: Epidemiemodelle und AIDS - Teil 3 Daniela Niedzwiedz 22. Januar 2013 Quelle: J. D. Murray: Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer

2 Dynamik von infektiösen Krankheiten: Epidemiemodelle und AIDS - Teil 3 1 Ziele des Vortrags 2 Fadenwürmer 3 Das Experiment 4 Zusammenfassung experimenteller Beobachtungen 5 Die Modelle - Modell 1: proteinarme Nahrung - Modell 2: proteinhaltige Nahrung 6 Die Epidemiemodelle - altersabhängiges Modell - altersunabhängiges Modell 7 Fazit

3 Ziele des Vortrags Modell, welches das Auftreten einer Immunreaktion des Wirts gegen den gastrointestinalen Parasiten darstellt a) Modell 1: proteinarme Nahrung (LPM) b) Modell 2: proteinhaltige Nahrung (HPM) Altersabhängige Epidemiemodelle - Der Schwellwert Altersunabhängige Epidemiemodelle - Die Schwellwertanalyse

4 Fadenwürmer a) Vorkommen/Lebensweise Kleine, weiße bis farblose, fädige Würmchen, die in feuchten Medien leben Kommen fst überall vor: Meer, Süßwasser und in terrestrischen Biotopen Viele parasitische Arten, sowohl in Pflanzen, als auch in Tieren, einschließlich des Menschen Spulwurm Hakenwurm Peitschenwurm b) Infektion des Wirtes Durch die Nahrungsaufnahme von rohem Fleisch (Larven) Durch fäkal verunreinigte Lebensmittel (Wurmeier) Durch aktives Eindringen von Larven

5 Das Experiment 2 Gruppen à 120 Mäuse a) 2 % Proteine b) 8 % Proteine 2 Gruppen werden in jeweils 4 Gruppen 4 à 30 Mäuse unterteilt und mit Larven infiziert i) Gruppe a): 5 Larven/Maus/2 Wochen ii) Gruppe b): 10 Larven/Maus/2 Wochen iii) Gruppe c): 20 Larven/Maus/2 Wochen iv) Gruppe d): 40 Larven/Maus/2 Wochen 8 Gruppen à 30 Mäuse - unterschiedliche Infektionsrate, unterschiedliche Proteindiät

6 Das Experiment Proteinentzug verschlechtert die Immunabwehr Vergleich unter unterschiedlichen Bedingungen interessant: zeitliche Veränderung der Wurmlast - Anzahl der Würmer/Anzahl der Wirte Mäuse werden alle 2 Wochen untersucht

7 Erste Ergebnisse Abbildung : Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer, S. 352

8 Erste Ergebnisse Abbildung : Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer, S. 352

9 Erste Ergebnisse Abbildung : Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer, S. 354

10 Zusammenfassung experimenteller Beobachtungen A1 Parasiten gelangen über Nahrungsaufnahme in den Wirt, wachsen im Verdauungskanal zu Würmern heran A2 Verzögerungen der Immunantwort auf Grund der Erinnerungszeit müssen in den Modellen enthalten sein B1 Stärke der Immunabwehr ist abhängig von der Ernährung B2 Schwellwert des Immunsystems B3 Immunreaktion steigt bis zu einem maximalen Grad an, danach nicht mehr. C Immunreaktionen durchlaufen unterschiedliche Stadien

11 Das Modell Schritt 1: Das Immunsystem E = t t T L ( t ) dt L (t) =Anzahl der Larven beim Wirt zur Zeit t mit Zeitspanne T (Erinnerungszeit). E ist also ein Maß dafür, wieviele Larven im Intervall [t T, t] vorhanden sind.

12 Das Modell Schritt 2: Aktivität des Immunsystems I I αβ (E) = αe 2 β + E 2 E wie zuvor α = maximale Aktivität des Immunsystems β = Maß der Empfindlichkeit des Immunsystems

13 Das Modell Schritt 3: Vervollständigung der Gleichung Die Aktivität des Immunsystems führt zu einer Erhöhung der Sterberate ((C)) Somit muss ein Verlustterm für die Wurmlast M (t) in die Gleichung eingefügt werden IM (t) < 0 wobei I die Stärke der Immunreaktion angibt.

14 Modell der Populationsdynamik - Analyse Modell 1 Gruppe von Mäusen, welche mit proteinarmer Nahrung gefüttert wurde (LPG) 2 Kategorien a) Larven in der Darmwand b) ausgewachsene Würmer im Lumen Anzahl der Larven wird modelliert dl dt = λ i µdl wobei λ i = 1, 2, 3, 4 die Infektionsraten (5,10,20,40) ausdrückt. 1 D = C L Proportion der Larven, welche sich in einer Verweilzeit t L hier ausgedrückt durch 1 µ, hin zu ausgewachsenen Würmern entwickeln.

15 Modell 1 Für den von uns untersuchten Parasiten ergibt sich t L = 1 µ 8Tage C L = 0.64 Verlustrate pro Wirt: effektive Lebenszeit natürliche Sterberate µd 0.195/Tag Tage (µd) µ 0 = µ (D 1) 0.07/Tag

16 Modell 1 Also kann die Wurmlast M der ausgewachsenen Würmer als dm = µl δm dt modelliert werden. Man schätzt δ = /Tag und es folgt, dass die Lebenszeit eines ausgewachsenen Wurms ca 25 Wochen beträgt.

17 Modell 1 Mit den Anfangsbedingungen L (0) = M (0) = 0 ergibt sich L (t) = λ i (1 e µdt) µd M (t) = λ i D δ 1 ( 1 e δ) + (µd δ) 1 ( e µdt e δt)

18 Abbildung : Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer, S. 365 Modell 1

19 Modell der Populationsdynamik - Analyse Modell 2 Nun kommt das Immunsystem mit ins Spiel, also muss die Gleichung angepasst werden. dm dt = µl (δ + 1) M I = αe 2 t β + E 2, E = L ( t ) dt t T I drückt die Gesamtentwicklung der erhöhten Sterberate der Würmer durch das Immunsystem aus. Die Gleichung für die Larven bleibt gleich, da das Immunsystem die Dynamik der Larven prinzipiell nicht ändert.

20 Modell 2 Das Infektionsmuster in der Laborsituation ist durch die vorherige Gleichung gegeben, da L (t) = { 0 t < 0 λ ( i µd 1 e µdt ) t > 0 wobei λ i = 1, 2, 3, 4 die Larveninfektionsraten angibt. Dies generiert die Funktion E des Immunsystems. Integration liefert E (t) = { λi µd {t 1 ( µd 1 e µdt ) } t < 0 λ i µd {T 1 ( µd e µdt 1 e µdt) t > T

21 Modell 2 Wenn t, nähert sich E (t) der Konstante λ i T µd Für das Modell 2 müssen nun noch folgende Variablen bestimmt werden: T = Erinnerungszeit α = max. Aktivität des Immunsystems β = Empfindlichkeit des Immunsystems (Wirtsspezifisch)

22 Modell 2 Werte für T sind nicht verfügbar α kann berechnet werden. Hier geht man von der höchsten Infektionsrate λ 4 aus. Es ergibt sich für t und letztendlich E = λ 4T µd I α für T µd β λ 4. Nun nutzt man vorherige Gleichungen um αm = µl ( ) δm zu erhalten. α = λ 4 DM δ

23 Modell 2 Auf ähnliche Art und Weise kann auch β berechnen und es folgt β = E 2 (λm µl + δm ) µl δm wobei M die maximale Anzahl der Wurmlast zum Zeitpunkt t ausdrückt. Hierbei schätzt man M 50 Würmer und t 7 Wochen. Nun kann die Gleichung, welche zu Beginn aufgestellt wurde berechnet werden dl dt = λ i µdl, i = 1, 2, 3, 4 dm dt = µl (δ + I) M

24 Abbildung : Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer, S. 359 Modell 2

25 Die Modelle Möchte man den allg. Fall betrachten (willkürliche Ernährung, unterschiedliche Stämme) folgende Faktoren: a) Immunaktivität α, auf Grund der Ernährung des Wirtes b) Beziehung zwischen β und den verschiedenen Stämmen der Mäuse c) Die Erinnerungszeit T (ist jeweils unterschiedlich)

26 Das Epidemiemodell Infektiöse Krankheiten altersabhängig Beispiel: Pocken Anfälligkeit und Sterblickeit gehen mit dem Alter bedeutend zurück. Population wird unterteilt in S (t) = die Anfälligen und I (a, t) = die Infizierten, wobei a das Alter des Individuums angibt, wann dieses der Krankheit ausgesetzt wurde. Es wird ein von S,I und dem Alter abhängiges Modell betrachtet. Die Anzahl der Anfälligen sinkt durch Exposition gegenüber der Krankheit.

27 Infektiöse Krankheiten Die Rückgangsrate der Anfälligen wird ausgedrückt durch ds dt [ τ = r ( a ) I ( a, t ) ] da S, S (0) = S 0 0 r (a) ist eine altersabhängige Funktion, welche ein Maß für die Ansteckungsfähigkeit der Infizierten darstellt. nur ansteckend bis zu einer gewissen Zeit τ Gleichung für die infizierte Population I (a, t) lautet I (a +, t + ) I (a, t) = λ (a) I (a, t) = Zeit, in der sich Lebensalter und Infektionsklassenalter von (t, a) zu (t +, a + ) verbessert haben. λ (a) = altersabhängiger Rückgangsfaktor.

28 Infektiöse Krankheiten Für den Fall 0 erhält man durch Taylorreihenentwicklung die Differentialgleichung di dt + di = λ (a) I da Zum Zeitpunkt t = 0 und a = 0 stellt man einen Nachwuchs in der Klasse der Infizierten fest. Also wird damit die Geburtenrate mit I (0, t), was äquivalent zu ds dt ist, bezeichnet. Folglich ergibt sich unter Berücksichtigung der Randbedingungen I (a, 0) = I 0 (a), I (0, t) = ds dt, t > 0

29 Infektiöse Krankheiten S 0 und und I 0 (a) sind bekannt. Man nimmt an, dass r (a) und λ (a) ebenfalls bekannt und können in kontrollierten Durchgängen manipuliert werden. Eine Infektion breitet sich nicht aus, wenn die Anzahl der zu erwartenden Anfälligen, welche pro Infiziertem angesteckt werden, unter 1 fällt. Übersteigt die Anzahl den Wert 1, so breitet sich der Infekt aus und es kommt zu einer Epidemie. Der Wert γ bezüglich der anfänglich Anfälligen, welche wie zu erwartend infiziert werden ist τ [ a γ = S 0 r (a) exp λ ( a ) ] da γ = 1 wird Schwellwert genannt 0 0

30 Infektiöse Krankheiten Durch Lösen der vorherigen Gleichungen, anschließendes Integrieren, Umordnen und Substituieren erhält man S (t) = { S 0 exp m (t) + t 0 r (a) exp [ a 0 λ (a ) da ] } (S (t a) S 0 ) da Nun lässt sich der Schweregrad der Epidemie mit berechnen. F = e m( )+γ(f 1), F = S ( ) S 0

31 Infektiöse Krankheiten Abbildung : Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer, S. 364

32 Infektiöse Krankheiten Folglich muss γ > 1 also nicht sehr groß sein, damit eine schwere Epidemie auftritt Den Schwellwert γ richtig festzulegen, ist also sehr kritisch bei altersabhängigen Modellen Dies wird an einem sehr einfachen und primitiven Modell bezüglich des Drogenkosums im Folgenden vorgenommen

33 Das Epidemiemodell Drogenkonsum Drogen, welche illegal oder therapeutisch verwendet werden können Modell (Hoppensteadt und Murray): wie bestimmt man den Schwellwert γ Die hier untersuchten Epidemiemodelle zeigen die individuelle Reaktion des Konsumenten auf die Droge. Es handelt sich um keine spezielle Droge

34 Drogenkonsum d (t) bezeichnet die Dosis, welche dem Teilnehmer verabreicht wird c (t) die Konzentration im Blut die Gleichung für die Konzentration im Blut lautet dc = d (t) kc, c (0) = 0 dt wobei k > 0 eine Konstante. Die Lösung der obigen Gleichung ist t c (t) = e kt e kt d ( t ) dt 0

35 Drogenkonsum Es existieren spezielle Stellen, an denen die Droge anbindet. Geschieht dies, zeigt der Teilnehmer eine Reaktion. freie Stellen werden mit A (t) bezeichnet und aktiv oder ungebunden genannt gebundene, also inaktive Stellen bezeichnet man mit B (t) Die komplette Anzahl dementsprechend mit A (t) + B (t) = N

36 Drogenkonsum Die oben beschriebene Situation wird wie folgt modelliert ɛ da dt = αb βca, A (0) = N ɛ db = βca αb, B (0) = 0 dt wobei α, β und ɛ positive Konstanten sind. Man nimmt an, dass die Bindungsrate von aktiven Stellen proportional zu der Konzentration c (t) und zu der Anzahl der verfügbaren aktiven Stellen ist verfügbare aktive Stellen werden mit β c A/ɛ bezeichnet Ebenso gibt es einen ständigen Nachwuchs von aktiven Stellen, proportional zu der Anzahl der gebundenen Stellen: αb/ɛ Mit A + B = N ist die Gleichung für B durch die Obige gegeben.

37 Drogenkonsum Man nimmt an, dass sich die Reaktion r (t) auf die Droge proportional zu der Konzentration im Blut und zu der Anzahl der freien Stellen verhält r (t) = Rc (t) A (t) wobei R > 0 ein Maß für die individuelle Reaktion auf die Droge. Das Gleichgewicht von freien und gebundenen Rezeptoren wird mit B = βca α und die individuelle Reaktion mit r = RαNc α + βc bezeichnet. A = αn α + βc, B = βnc α + βc

38 Drogenkonsum Auch hier gibt es eine Sättigung der Immunreaktion für hohe Konzentrationen von c (t) r max = RαNβ/β Wenn d (t) bekannt ist, kann man durch Integration explizit c (t) und A (t) bestimmen. Man setzt d (t) = d und nimmt an, dass die Erholungsphase der aktiven Stellen sehr gering ist: α 0. Dann ergibt sich nun für die Konzentration c (t) = d (1 e kt) k

39 Drogenkonsum und für die aktiven, ungebundenen Stellen [ A (t) = N exp βd { t + 1 ( ) }] e kt 1 k k Für die Reaktion r (t) folgt die Gleichung r (t) = RcA = RNd ( 1 e kt) [ exp βd k k { t + 1 k ( ) }] e kt 1

40 Drogenkonsum Abbildung : Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer, S. 367

41 Drogenkonsum Bevölkerung S 0 bezeichnet die drogenfreie Population, nach Einführung eines Konsumenten. Man nimmt an, dass 1 S 0 1 F = S ( ) /S 0 wobei F < 1 für entsprechende γ. Hier meint man mit dem Alter den Zeitpunkt, zu dem das Individuum zum ersten Mal der Droge ausgesetzt wird. γ = S 0 (t) e λ dt 0 Nun kann γ für verschiedene Situationen und mit unterschiedlichen Parametern α, β, γ und k ausgewertet werden.

42 Drogenkonsum Abbildung : Quelle: J. D. Murray (2002): Mathematical Biology: I. An Introduction, Third Edition, Springer, S. 368 Die Wahrscheinlichkeit einer Epidemie ist abhängig von der relativen Größenanordnung der einzelnen Parameter.

43 Fazit Einfache Modelle wie diese, können sehr wichtige Bezüge zur realen Welt herstellen und Programme kontrollieren. Die Modelle stellen eine angemessene Beschreibung der Verhältnisse dar und geben eine Grundlage für praktische Vorhersagen. Es wurde ein einfaches aber realistisches mathematisches Modell, welches eine quantitative Beschreibung der Populationsdynamik in Anwesenheit der Immunreaktion des Wirtes erlaubt, erstellt. Die Drogenkonsum-Modelle sind sehr hilfreich bei der Anwendung von chronischem Alkoholmissbrauch und bei der Verbesserung von Alkoholtestgeräten.