JC, 14. Mai 2018 Marcel Stöckle. Katherine Plewes et al. Clinical Infectious Diseases Published: 12 March

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1 Acetaminophen as a renoprotective adjunctive treatment in patients with severe and moderately severe falciparum malaria: a randomized, controlled, open-label trial Katherine Plewes et al. Clinical Infectious Diseases Published: 12 March JC, 14. Mai 2018 Marcel Stöckle

2 Hintergrund Nierenversagen bei schwerer Malaria ist häufig und ist bei Malaria ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität in allen Altersgruppen Die Mortalität von akutem Nierenversagen in diesem Zusammenhang liegt bei ca. 75% ohne und bei 26% mit Nierenersatzverfahren Freies Hämoglobin, freigesetzt durch malaria-induzierte Hämolyse führt zu oxidativer Schädigung der Nierentubuli Acetaminophen schützt vor diesem Schaden durch die Bindung der dafür verantwortlichen Haem-Ferryl- Radikale

3 Methoden Studiendesign Multicenter randomisierte, open-label kontrollierte, Phase 2-Studie Ramu Upazilla Health Complex (primary sub-district hospital) und Chittagong Medical College Hospital (CMCH; tertiary referral hospital) Studienperiode: Juli 2012 bis September 2014 Einschlusskriterien Patienten > 12 Jahre mit mikroskopisch bestätigter mittel-schwerer oder schwerer Falciparum-Malaria Schwere Malaria: 1 Kriterium einer schweren Malaria Mittel-schwere Malaria: parenterale Therapie notwendig ohne Kriterium einer schweren Malaria Fieber >38 C oder Fieber während der letzten 24 Stunden PIC

4 Ausschlusskriterien Schwangerschaft Anamnese von schwerer Lebererkrankung oder Alkoholabusus Kontraindikation für Acetaminophen Kontraindikation für Naso-Gastrale-Sonde Intervention Acetaminophen 1 g p.o. 6-stündlich oder via NGT über 72 Stunden vs. keine Therapie (Ibuprofen 400 mg bei Fieber > 40 C oder 500 mg Acetaminophen bei Nierenversagen, Dehydrierung oder Dengueinfektion)

5 Randomisierung 1:1 Randomisierung in Blocks von 20 Patienten Stratifiziert nach Schweregrad der Malaria Stratifiziert nach zell-freiem Hämoglobin

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7 Outcome Primary Outcome Relative Veränderung des Kreatinins 72 Stunden nach Einschluss Secondary Outcomes Anzahl der Patienten mit akutem Nierenversagen gemäss KDIGO (Kreatininanstieg 26.5 µmol/l innerhalb 48 Stunden) Zeit bis zur Entfieberung (A: <37.5 C bzw. B: <37.5 C für 24 Std.) Parasiten-Clearancezeit (bis 2 konsekutiv neg. Ausstriche) Safety (v.a. Leberenzyme) Pharmakokinetischer und pharmakodeynamischer Effekt auf Parasitämie, Temperatur und Kreatinin

8 Statistik 62 Patienten genügen um 10% Unterschied für den Kreatininverlauf innerhalb von 72 Stunden mit 5% Signifikanz und 90% Power bei einem Eintrittskreatinin von 150 µmol/l zu zeigen mitt-analyse für den Primary Endpoint

9 Resultate Kreatininverlauf 23% vs. 14% Reduktion (p=0.043) zu Gunsten der Intervention Dieser Effekt war prominenter bei eine CFH ng/ml beim Einschluss 37% vs. 14% (p=0.010) Bei einem CFH < zeigte sich kein Unterschied (p=0.66) Risiko für akutes Nierenversagen war höher in der Gruppe ohne Acetaminophen (3.0; CI: ; p=0.034) Dialyse war nötig in 2/31 Patienten mit Acetaminophen und 6/31 ohne Acetaminophen während der Hospitalisation (p=0.26)

10 Kreatininverlauf

11 Risiko für akutes Nierenversagen

12 PD als Prädiktor für Kreatininerhöhung

13 Mortalität 4/31 (13%) in der Acetaminophen-Gruppe vs. 5/31 (16%) in der Kontrollgruppe ( p=0.72) Alle verstorbenen Patienten hatten beim Eintritt eine schwere Malaria Weitere Secondary Outcomes Kein Unterschied bzgl. der Zeit bis zur Entfieberung oder Parasitenclearance Safety ALT-Veränderung im Vergleich Baseline und nach 72 Stunden: 32% in der Acetaminophen-Gruppe und -11% in der Vergleichsgruppe Kein Patient erfüllte die Hy s Law Kriterien für Hepatotoxizität

14 Diskussion Höhere Reduktion des Kreatinins und kleineres Risiko für akutes Nierenversagen unter Acetaminophenbei schwerer oder mittl-schwerer Malaria Klarer Vorteil bei höherer intravasaler Hämolyse oder höherer Konzentration von Markern für oxidativen Stress PK-PD Modellingzeigte einen Acetaminophen-Konzentration abhängigen Effekt auf das Kreatinin Trend zu weniger Hämodialysein der Acetaminophen-Gruppe (Studie war für diese Fragestellung nicht gepowert) Kleine Patientengruppe, grössere Studie ist geplant. Aktuelle Studie ist ein pos. Proof ofconceptund Resultate können mit pharmakologischen und pathophysiologischen Daten untermauert werden

15 Einschätzung Kleine Patientenzahl Outcome ausschliesslich positiv für Laborparameter und nicht für harte Endpunkte wie Dialysepflichtigkeit oder Tod Theoretisch gut aufgearbeitete und plausible Studie Swiss TPH hat Empfehlung für Paracetamol übernommen